¿Qué es la enfermedad de Alzheimer? (características celulares, moleculares, anatómicas y clínicas)
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva, irreversible y reconocida mundialmente como la forma más común de demencia. Se caracteriza por el daño neuronal progresivo que puede durar entre 7 y 10 años luego del diagnóstico; se puede decir que la enfermedad es una condición de dos, el paciente y el cuidador, que en nuestro país suele ser un pariente cercano dedicado completamente al cuidado de la persona enferma. En Colombia para el año 2013, se estimó que el costo total de tratamiento de un paciente durante 8 años era de 33.3 millones de pesos, y se estima que solo el 16.5% de los pacientes recibió tratamiento completo, por lo que el costo total de AD para este año costaba entre 116 y 140 mil millones de pesos. Se prevé que para 2025 habrá más de 260,000 personas en Colombia con una etapa moderada de EA y que los costos de la atención médica aumentarán a 1.100 millones de pesos, sin incluir los costos de los cuidadores.
No solo los péptidos Aβ (Aβ1-40 y Aβ1-42) contribuyen a la disfunción neuronal, sino que las formas oligoméricas de la proteína parecen ser más perjudiciales para el cerebro que las placas amiloides
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La EA se caracteriza por la presencia de placas amiloides y ovillos neurofibrilares (NFT), los primeros son agregados extracelulares de péptidos beta-amiloides (Aβ) y los segundos son agregados intracelulares de la proteína Tau hiperfosforilada. La hipótesis de la cascada amiloide centra la agregación de Aβ como el desencadenante crítico de los eventos moleculares que conducen a la taupatía, la disfunción neuronal y la demencia. Lo anterior postulaba que la disfunción y la muerte neuronal se producían por los efectos tóxicos de la carga total de Aβ. Sin embargo, se ha sugerido que no solo la eliminación de Aβ, sino también su producción puede verse alterada en pacientes con EA. Además, otros estudios indican que no solo los péptidos Aβ (Aβ1-40 y Aβ1-42) contribuyen a la disfunción neuronal, sino que las formas oligoméricas de la proteína parecen ser más perjudiciales para el cerebro que las placas amiloides. Por lo tanto, interferir con la agregación de Aβ puede tener un efecto notable en el curso de la enfermedad, ya que detendría o retrasaría una de las principales causas de disfunción neuronal y muerte.
Descubrimiento y Formulación de fármacos para el Alzheimer
La cura para la enfermedad de Alzheimer es uno de los desafíos médicos del siglo XXI y hasta la fecha, solamente hay medicamentos para el tratamiento de los síntomas como la galantamina, rivastigmina y donepezilo; usados en las etapas tempranas e intermedias del Alzheimer. Se ha sugerido que el número de casos reduciría en un 50% si se logra retrasar el inicio de la enfermedad en 5 años. De manera que, la iniciativa del proyecto FIS se enfoca en el descubrimiento de agentes modificadores de la enfermedad para prevenir o retrasar la progresión de la misma.
Estudios anteriores han buscado inhibir la agregación de los péptidos beta amiloide mediante el uso de moléculas orgánicas pequeñas, péptidos, peptidomiméticos, aptámeros y nanopartículas de alta especificidad (Wang et al., 2014). Los aptámeros han demostrado potencial para modificar el curso de la enfermedad de alzheimer por su alta afinidad y selectividad a las proteínas causantes de la enfermedad, puesto que son moléculas cortas, monocatenarias de ADN o ARN que tienen alta especificidad por blancos moleculares de interés. Además, su afinidad por ellos es comparable a la de anticuerpos monoclonales, esto se debe a la gran variedad de conformaciones que pueden tomar dependiendo de los nucleótidos que los conforman (Dunn et al., 2017). Idealmente, estas moléculas ocuparían el sitio de unión del péptido mal plegado. En un contexto clínico, estas moléculas podrían tener una gran función de tratamiento, ya que prevendría la agregación desmesurada de péptidos (Takahashi et al., 2009) y por lo tanto, le permitirían al sistema inmune metabolizar los péptidos más fácilmente. Finalmente, a través de una búsqueda bibliográfica de aptámeros previamente generados contra péptidos como el beta-amiloide, alfa-sinucleína y TDP-43, y una selección in silico, se determinaron 5 aptámeros como posibles candidatos de alta afinidad por el péptido Aβ-42 y otros 5 para el péptido Aβ-40. Una vez sintetizados, la capacidad antiagregante y neuroprotectora de estos será evaluada mediante el inmunoensayo “Dot-Blot” y ensayos in-vitro con cultivos primarios de neuronas hipocampales de rata.
Conoce más acerca del origen de los estudios sobre el funcionamiento del cerebro
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